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概述肿瘤精准医疗中的篮子实验和伞式实验

放大字体  缩小字体 发布时间:2020-05-25 22:22:13 作者:领星GenomiCare

原标题:概述:肿瘤精准医疗中的篮子试验和伞式试验

随着基因组学的不断进步,人们对精准医学越来越感兴趣,期望通过识别基因组成开发能够具体影响疾病靶点的疗法(即靶向疗法)来改善疾病的治疗。因此,认识生物标志物以及如何利用它们开发靶向治疗至关重要。

在这样的大趋势之下,衍生出了两类临床试验的类型——篮子试验伞式试验。在2009年至2019年的10年间,这两类临床试验的数量从2项(1项篮子试验及1项伞式试验)增加到了67项(49项篮子试验及18项伞式试验)。

为帮助广大科研工作者及临床医生对这两类临床试验有更深入的了解,在肿瘤领域的神刊《A cancer journal for clinicians》上发表了一篇综述,总结了篮子试验和伞式试验的主要特征、主要研究、FDA据此批准的相关精准治疗药物、开展这类试验需要仔细考虑的关键因素以及试验的偏倚评估。

篮子和伞式试验的介绍及特征

篮子试验:针对具有共同分子改变(预测风险因素)的多种疾病评估相应靶向治疗的前瞻性临床试验。

图片来源于参考文献

篮子试验能够准确的通过疾病亚型来定义患者亚组,通常基于统一的风险因素进行单一干预,干预分配可能是也可能不是随机决定的。篮子试验确定对照组的选择比较困难,因为有多种疾病正在被研究,如果正在研究的多种疾病之间存在不同的既定护理标准,那么仅用一个共同的对照组可能是不可行的。

伞式试验:针对分层为多个亚组(基于预测性生物标志物或其他预测性患者危险因素)的单一疾病评估多种靶向治疗的前瞻性临床试验。

图片来源于参考文献

在伞式试验中,干预分配可能是也可能不是随机决定的,由于疾病种类单一,对照组的选择也较篮子试验简单,现有的治疗标准(或安慰剂,假如没有既定的治疗)可作为所有亚组的对照。

关键的篮子及伞式试验

NCI-MATCH

NCI’s Molecular Analysis for Therapy Choice是一项在晚期顽固性实体瘤、淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者中开展的2期篮子试验,目标是通过基于多种肿瘤基因组匹配靶向疗法从而评估治疗选择中与肿瘤类型无关的方法。该试验中每个亚组将招募31名患者,若目标疗法的客观反应≥16%则该疗法被认为有价值百科进一步测试。截至2019年11月22日,已有37个分子亚组已经过或正在测试中。

NCI-MPACT

the NCI’s Molecular Profiling-based Assignment of Cancer Therapy是另一项在晚期难治实体肿瘤患者中开展的2期随机篮子试验。在这项试验中,3条通路中的20个基因(AS / RAF / MEK通路的5个基因,PI3K / mTOR / AKT通路的5个基因和DNA修复通路的10个基因)作为选择治疗方法的因素被进行评估。该试验预计在2020年5月完成。

Lung-MAP

Lung Cancer Master Protocol是一项始于2014年6月在晚期鳞状非小细胞肺癌患者中进行的伞式试验,共包括5个子研究(以生物标志物分组),分别为PD-L1对应durvalumab、PIK3对应taselisib、CDK4/CDK6对应palbociclib、FGFR对应AZD4547、MET对应rilotumumab对比厄洛替尼(由于rilotumumab在其他临床试验中被发现的毒性已关闭)。

ALCHEMIST

the Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing Trial是一项针对可手术的早期(IB-IIIA 期)肺腺癌患者的伞式试验,共包括4个子研究,分别为ALCHEMIST Screening、ALCHEMIST-EGFR、ALCHEMIST-ALK以及ALCHEMIST免疫治疗试验。

近期FDA批准的关键药物

目前,FDA共批准了3种不限癌种的疗法(下表中的前3种)。

表格整理自参考文献

据了解,截至目前尚无根据伞式试验获得FDA批准的靶向药物,Vemurafenib是唯一使用篮子试验设计获批的靶向疗法。根据篮子试验或伞式试验结果获批的药物极少,这是由于这两类试验本质上是尚处于早期阶段的探索性试验,因而很难据此批准某种药物。

篮子和伞式试验需要仔细考虑的关键因素

合理性:需要仔细评估已有的临床证据和潜在的生物学假设,以确保有明确的目的性干预的生物学合理性。

生物标志物检测的准确性:由于所有的医学测试都会有某些特定的程度的不准确性,所以在试验计划阶段就将检测的不准确性(即假阳性率)列入考虑以免影响试验结果是很重要的。如果试验中涉及到多种肿瘤类型,应该保证这些肿瘤之间的生物标志物检测的准确性相似。

生物样本的采集:生物样本的采集过程应该是简单的,并且必须达到相对一致的高质量和可及性,特别是对于纳入多癌种的篮子试验。

生物标志物的患病率:生物标志物的患病率会影响携带这些生物标志物的患者的招募,进而影响患者库的规模。

样本量及假设:随机篮子试验和伞式试验的样本量要求通常比单臂设计的试验大。在没有对照臂的单臂设计的篮子和伞式试验中,计划的样本量应足以排除临床重要治疗效果。在随机设计中,可以对篮子试验中的普通队列或伞形试验中的每个子组进行样本量计算。伞式试验可能比篮子试验更难招募,因为它只能从一个患者库的一个子集中进行。

随机性:有明确的目的性的干预策略依赖于预测风险因素,这些因素决定了患者是否会对给定的干预做出反应。采用随机化和具有足够样本量的对照组可以确定风险因素是否具有预测性。如果随机化不可行,能够直接进行统计调整,然而对较小的数据集进行统计调整将会存在一些问题。如果有足够的样本量,重要的是要注意统计调整只能说明可测量的因素。

篮子和伞式试验的偏倚评估

当前,尚无针对篮子和总体试验的偏倚风险评估工具。由于这些试验能够使用随机或非随机试验设计进行,因此能够正常的使用Cochrane现有的两种偏倚风险评估工具:revised risk of bias assessment tool (RoB 2)以及risk of bias in nonrandomized studies of interventions (ROBINS-I)。

参考文献:

Park J J H, Hsu G, Siden E G, et al. An overview of precision oncology basket and umbrella trials for clinicians[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2020, 70(2): 125-137.

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