原标题：Cell Reports：左右开弓！盔甲加身的T细胞在免疫医治范畴所向无敌！
近来，受此启示，来自南卡罗来纳医科大学（MUSC）的研讨小组在其最新宣布在《Cell Reports》的研讨中，经过按捺SphK1 / S1P途径的信号传导明显改进了T细胞免疫疗法的功率，盔甲上身，T细胞免疫疗法化身成万能战神，在癌症大军中所向无敌！
S1P是由鞘氨醇在鞘氨醇激酶（sphingosine kinase，SphK）的作用下生成的一种鞘脂类物质，经过介导S1P受体1（S1PR1）信号传导来调理淋巴细胞功用，并操控调理性T细胞（Tregs）的分解。
众所周知，调理性T细胞负向调理机体免疫反响，经过诱导和保持对本身抗原的耐受性来保持体内免疫平衡。肿瘤免疫按捺是肿瘤微环境的最重要特征之一，经过免疫按捺微环境，肿瘤细胞能够躲避机体免疫系统的辨认和进犯，发生免疫逃逸。而在恶性肿瘤中，既往研讨现已证明，调理性T细胞是其间重要的免疫按捺细胞。
那么，SIP是怎么操控调理性T细胞的分解呢？SphK1在其间又扮演着怎样的人物呢？
已知三种不同的信号通路经过影响SphK1 / S1P途径参加T细胞的代谢:其一是细胞因子白细胞介素-15(IL-15)，它能够促进中枢回忆样T细胞(Tcm)杀死机体有害细胞；其二是转化生长因子β(TGF-β)，它能够推进T细胞分解为调理性T细胞(Tregs)；其三是过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，其经过调理脂质代谢来向T细胞供给能量。
为了评价SphK1 / S1P途径对T细胞的影响，试验之初，研讨人员运用化学药物按捺了SphK1的功用，不只耗费了S1P的水平，还促进了Tcm细胞的表达，Tcm细胞是免疫应对中的上游细胞，它能起到枢纽作用，免疫系统辨认肿瘤抗原之后，Tcm担任持久回忆肿瘤抗原，并在肿瘤抗原刺激下源源不断地发生针对肿瘤的很多Tem（效应型回忆T细胞），然后分解成为很多的效应T细胞——强有力的杀伤肿瘤细胞。
按捺Sphk1在T细胞免疫疗法中的影响
如此看来，经过按捺SphK1便能明显改进T细胞免疫医治作用。当然，成果不是一蹴即至的，进程才是真实的魅力地点，这三种信号通路在本次研讨中又怎么发挥作用呢？
进一步探究发现，IL-15经过按捺SphK1和S1P表达Tcm表型，S1P水平的耗费增加了一种转录因子--TGF-β的活性，该转录因子诱导与回忆表型相关的基因表达。此外，S1P的缺失还降低了PPARγ的活性，然后阻挠了T细胞分解为Tregs，并大大提高了脂质代谢的利用率。综上，这三种通路通力合作，协同调控T细胞功用。
Mehrotra教授表明:机体一直处于动态平衡中，为了对立癌细胞，咱们需求打破这种平衡，让T细胞过度活泼起来。
风趣的是，S1P在癌细胞中高水平表达，使癌细胞更好地习惯周围环境，这恰恰是癌细胞的奸刁之处，大大影响了T细胞靶向癌细胞的才能。综上所述，按捺SphK1 / S1P具有左右开弓的功用，既按捺癌细胞存活又促进Tcm细胞的过度表达。
常见的癌症医治通常以化疗为主，化疗不只能够靶向并杀死癌细胞，还能够杀死免疫细胞。而靶向SphK1答应免疫细胞粘附以靶向并杀死癌细胞。这为癌症医治拓荒了新的格式。此外，Mehrotra教授和Ogretmen教授还发现，运用一种名为PD1的药物与按捺SphK1的化合物联合的新疗法能大大提高T细胞肿瘤杀伤力。
这项研讨创始了癌症免疫疗法新范畴，未来的作业旨在验证这一途径在几个临床前癌症模型的作用。
参考文献：
Paramita Chakraborty,1 Silvia G. Vaena,2 Krishnamurthy Thyagarajan Pro-Survival Lipid Sphingosine-1-Phosphate metabolically Programs T Cells to Limit Anti-tumor Activity
责任编辑：
